O jogo começa com uma cegonha carregando dois bebês (Mario e Luigi) quando Kamek, um magikoopa, rapta um dos bebês (Luigi), pois sabia que eles causariam incômodo para seu mestre, Baby Bowser, no futuro. O outro cai no oceano. Kamek, furioso por ter perdido o outro bebê, manda seus servos, os Toadies, o procurarem.O outro bebê, que havia aparentemente caído no oceano, caiu, na verdade, em uma ilha: a Yoshi's Island (Ilha do Yoshi). Ele caiu bem em cima de um Yoshi, que encontra um mapa junto com o bebê e decide ajudá-lo a achar seus pais. Kamek espalha várias criaturas pela ilha, que são os chefes do jogo. Agora, você joga como Yoshi e deve impedir que Baby Mario seja capturado pelos Toadies, passando por 6 mundos
